免疫療法對臨床癌癥治療的影響正在迅速攀升。然而，不同的免疫療法解決的是癌癥-免疫系統交互作用中的不同問題。那么，對每個病人而言，究竟哪種療法最有效呢？5月6日，在線發表于Science上的題為“The cancer immunogram”的文章中，作者們提出了個體中癌癥與免疫系統不同互相作用的框架。他們的目標是聚焦生物標志物研究，幫助指導治療選擇。

　　癌癥免疫交互作用的結果依賴于大量的參數，如T細胞抑制機制等；這些參數的“值”在不同的患者之間差異很大?；诎┌Y-免疫交互作用的多因子特性，生物標志物檢測的聯合使用成為一種必然的需要。

　　The cancer immunogram（圖片來源：Science）

　　這篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T細胞活性是人類腫瘤中的最終效應機制。這絕不意味著腫瘤相關巨噬細胞的抑制、微生物組的調節等沒有價值。作者們假設癌癥免疫療法的療效最終與增強的T細胞活性相關。未來的研究將驗證這一假設是否正確。

　　同時作者們也承認，他們對癌癥-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未來，新的生物標志物可能會添加進來，而一些已有的標志物可能被移除。在這個最初的框架中共包含了以下七個參數：

　　1）Tumor foreignness

　　T細胞與抗原“相遇”的結果受T細胞檢查點的調節，如CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人類癌癥的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表達決定。DNA錯配修復中PD-1抑制活性也與腫瘤的“foreignness”相關，這也是抗PD-1免疫療法的決定因素。作者們表示，盡管腫瘤“foreignness”可能會在擁有非常高突變負荷的腫瘤中得到保證，但在中等或低水平突變負荷的情況下，只能推斷腫瘤的“foreignness”，因此，還需更多這方面的解讀。

　　2）General immune status

　　常規免疫狀態的分析看似平凡，但可能與很多臨床應用相關。研究表明，淋巴細胞數量的減少與黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相關。此外，嗜中性粒細胞/淋巴細胞的比率與患者接受免疫治療后的療效不佳也有關系，而嗜酸性粒細胞數量的增加可能與CTLA-4抗體對黑色素瘤患者的改善結果相關。另一方面，循環血液中骨髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells）的數量似乎是免疫治療結果的負面預測參數。

　　3）Immune cell infiltration

　　T細胞介導的腫瘤控制需要的一個明顯條件是腫瘤反應T細胞（tumor-reactive T cell）浸潤到腫瘤中。T細胞浸潤的缺乏可能反應了腫瘤foreignness的不足、T細胞啟動效率低或者T細胞吸引（attraction）缺乏。通過檢測區分這些不同的可能性有望指導治療的選擇。

　　4）Absence of checkpoints

　　T細胞檢查點及其對應配體的表達譜可能是非常有價值的生物標志物，因為它們不僅提供了特異性的治療靶點，也提供了腫瘤特異性T細胞響應多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1的表達與PD-1和CTLA-4抑制療法的效果都相關。未來的研究方向包括進一步提高PD-L1作為生物標志物的價值。

　　5）Absence of soluble inhibitors

　　腫瘤炎癥相關因子能夠促進腫瘤的發展。研究表明，腫瘤相關炎癥的腫瘤促進作用可以通過T細胞活性抑制進行調節。

　　6）Absence of inhibitory tumor metabolism

　　在健康的細胞中，有氧條件下，糖酵解后丙酮酸通常會進入三羧酸循環；缺氧條件下，丙酮酸則可在乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的催化下被還原為乳酸。然而，在癌細胞中，即便在足夠氧存在的情況下，丙酮酸也能轉化為乳酸。有研究表明，血清中LDH濃度過高與CTLA-4和PD-1抑制療法的療效不佳有很大的關系。

　　7）Tumor sensitivity to immune effectors

　　腫瘤細胞對免疫效應器的敏感性分析不僅能夠用于鑒定患者對T細胞激活療法的響應程度，還能夠指明T細胞效應器的作用機制。

　　總結

　　理想的cancer immunogram的價值應該體現在回答以下這些問題上：免疫系統能夠“看出”腫瘤是foreign嗎？患者的免疫狀態充分嗎？有效應T細胞浸潤到腫瘤中的證據嗎？腫瘤細胞對T細胞響應敏感嗎？要獲得這些相關的信息需要進行腫瘤基因組學、免疫組織化學以及對外周血標準檢測的聯合分析。